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Talidomida - Conselho Regional de Química - IV Região

Talidomida 

 


 
Amaldiçoada no passado, droga vem sendo usada, com sucesso, em outras aplicações clínicas
 
A talidomida é uma substância que pode ser preparada em laboratório a partir do ácido glutâmico. Não é, portanto, um produto que existe disponível na natureza. Essa droga foi obtida pela primeira vez em 1954 pela indústria alemã Chemie Grünenthal. Dois anos mais tarde a talidomida já era indicada como sedativo na Alemanha. Logo em seguida, essa droga passou a ser usada em toda Europa, América do Sul e em países como Nova Zelândia, Canadá e Austrália, mas não foi aprovada para uso nos Estados Unidos.
 
No início de 1960 já havia notícias de que a talidomida poderia causar neuropatias (doenças do sistema nervoso) e defeitos genéticos em fetos. Essa deformação genética é chamada de teratogênese. A talidomida foi, então, retirada do mercado mundial em 1961. Ocorre que essa droga já havia sido ingerida por milhares de mulheres grávidas no mundo todo, inclusive no Brasil, para tratamento de mal-estar, náuseas e vômitos que ocorriam na gravidez, principalmente no período matinal.
 
Como conseqüência do uso da talidomida, começaram a nascer bebês com defeitos congênitos, com má-formação de braços, pernas, mãos, dedos, orelhas, ouvido, nervos faciais e rins. Mais de 12 mil bebês nasceram com esses problemas no mundo todo, dos quais somente dois terços sobreviveram. No Brasil, mesmo com a proibição, a droga só foi retirada do mercado em 1965, o que provocou a ocorrência de uma 2ª geração de vítimas em nosso país.
 
O período crítico para a ocorrência da teratogênese em mulheres grávidas correspondia ao intervalo 20-36 dias após a fertilização. Outras anomalias foram descobertas mais recentemente, entre as quais o autismo e o retardamento mental.
 
Em 1965, mesmo retirada do mercado internacional, o médico israelita Jacob Sheskin usou a talidomida, com sucesso, como sedativo em pacientes do sexo masculino com eritema nodoso leproso, que é uma complicação inflamatória da doença de Hansen, também conhecida como hanseníase ou lepra. Com o uso da talidomida, os sinais e os sintomas da hanseníase eram atenuados num prazo de 48 horas. Apenas em 1998, a FDA (Food and Drug Administration) dos Estados Unidos aprovou o uso da talidomida para tratamento do eritema nodoso da hanseníase.
 
Depois dessa impressionante descoberta, ficou confirmado que a talidomida era eficiente para o tratamento de pacientes leprosos. Ela  foi então liberada para o tratamento de eritrema nodoso da hanseníase. Em 1970, já havia hospitais públicos norte-americanos usando essa droga para o tratamento da hanseníase.
 
As primeiras explicações dos mecanismos de ação da talidomida nos seres humanos, no entanto, só surgiram em 1976, junto com propostas de utilização de novas drogas derivadas da talidomida, que deveriam ser eficientes contra a hanseníase e não provocassem defeitos em fetos. Assim, ocorreu um renovado interesse por essa droga que havia sido tão amaldiçoada no passado.
 
Em 1990 havia uma grande procura pela talidomida nos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com AIDS e a droga, por ser não ser autorizada para este fim, passou a ser importada ilegalmente pelo público. Nessa época, já se percebeu que a talidomida apresentava propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias. Os imunomoduladores são substâncias naturais ou sintéticas que ajudam a regular ou normalizar o sistema imunológico. Os mecanismos pelos quais a talidomida atenua os problemas dermatológicos não são ainda bem conhecidos, mas o controle da modulação da reação imune parece desempenhar um papel importante na sua ação.
 
A talidomida foi usada com muito sucesso de 1988 a 1992 como imunossupressora para evitar rejeição no tratamento de pacientes submetidos a transplante de medula ou de rim. A partir de 1993, também passou a ser empregada no tratamento da artrite reumatóide, de eritematoses cutâneas do lupus, da tuberculose crônica e das doenças de Becet e de Crohn. A droga se mostrou eficiente no tratamento de úlceras aftosas e do estado de depressão profunda que ocorrem nos aidéticos.
 
No Brasil, a talidomida foi fortemente retirada de circulação somente em 1964. Em 1994, foi publicada a portaria nº 63, da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde,  proibindo o uso da talidomida por mulheres em idade fértil. Em 1997, foi publicada a portaria nº 354, do Ministério da Saúde, que regulamenta o registro, a produção, a fabricação, a comercialização, a prescrição e a dispensação de produtos à base de talidomida, aplicados no tratamento de complicações de doenças como Aids, lúpus, mieloma múltiplo e hanseníase. Também nestes casos, o uso de tais produtos é proibido para mulheres em idade fértil.
 
O interesse por essa droga se intensificou nos últimos anos. As investigações clínicas se voltaram para pacientes com vários tipos de doenças, incluindo-se os problemas relacionados às infecções causadas pelo vírus da AIDS. Essa droga foi usada no tratamento do sarcoma de Kaposi, um tipo de câncer de pele frequente em pacientes com AIDS.Verificou-se, ainda, que ela inibe a replicação do vírus do tipo HIV-1, in vitro, e é eficiente no tratamento de infecção primária provocada pelo vírus HIV. São recentes também os estudos para o uso da talidomida como agente que impede o aparecimento de tumores, aproveitando-se a propriedade teratogênica da droga. Há trabalhos da literatura que demonstram a eficiência da talidomida em pacientes com mieloma e outros tipos de câncer e no tratamento da meningite bacteriana.
 
Assim, a talidomida que foi uma droga acusada de causar monstruosidades no passado, tem agora funções imunomoduladoras e anti-inflamatórias que estão sendo empregadas no tratamento de AIDS e de câncer.
 

A molécula da talidomida

 

Fórmula estrutural simplificada

 

Nome comercial: talidomida
Nome oficial: 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
                        ou 2-ftalimidogluterimida
Fórmula empírica: C13H10N2O4
Massa molecular: 258,2 g/mol
Isomeria óptica: a molécula possui 2 isômeros ópticos (enantiômeros) porque contém um carbono assimétrico (carbono ligado ao nitrogênio, ligação C-N que une os anéis).

Em abril de 2010, cientistas japoneses anunciaram terem desvendado como a talidomida interfere no desenvolvimento de fetos e provoca malformação. O estudo mostrou como a talidomida liga-se a uma enzima chamada cereblon, muito importante nos dois primeiros meses do feto para o desenvolvimento dos membros. A ligação torna inativa a enzima, o que provoca a malformação.

Segundo os pesquisadores, a  descoberta possibilitará o desenvolvimento de alternativas seguras ao medicamento que mantenham eficácia terapêutica, mas sem efeitos adversos.
Clique aqui para ler mais detalhes.

 

 

Antonio Carlos Massabni
Prof. Titular Aposentado - 
Instituto de Química/Unesp
e-mail: amassabni@uol.com.br

 

 

Publicado em 20/04/2010

 

 

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